Retatrutide : effets et recherche

Trois récepteurs, un peptide : comment le triple agoniste agit dans les modèles de recherche, comment il est construit et ce que montrent les études. Usage recherche uniquement.

En bref

Le retatrutide (LY3437943) est un peptide synthétique de 39 acides aminés qui active simultanément les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon. Ce troisième récepteur le distingue du sémaglutide (un récepteur) et du tirzépatide (deux récepteurs) et en fait le triple agoniste le plus étudié de la recherche métabolique actuelle. Pepcore fournit le retatrutide sous forme de poudre lyophilisée en 10 mg et 20 mg, avec un numéro de lot sur chaque flacon. Tous les contenus concernent exclusivement la recherche en laboratoire.

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Qu’est-ce que le retatrutide ?

Un peptide qui réunit dans une seule molécule les signaux de trois hormones intestinales et métaboliques.

Le retatrutide a été développé chez Eli Lilly sous le code de recherche LY3437943. Le point de départ était une question : les effets du GLP-1, du GIP et du glucagon, trois hormones peptidiques endogènes ayant chacune leur récepteur, peuvent-ils être portés par une seule chaîne d’acides aminés ? Le résultat est un peptide de 39 acides aminés dont la séquence s’inspire des hormones naturelles, modifiée en plusieurs positions pour rester active sur les trois récepteurs.

Une chaîne latérale de diacide gras en C20, reliée par un espaceur à un résidu lysine, assure une liaison réversible à l’albumine sérique. Dans les études, il en résulte une demi-vie d’environ six jours, d’où des protocoles de recherche à intervalle hebdomadaire. Le même principe est utilisé par le tirzépatide et le sémaglutide.

Dans la littérature, le retatrutide apparaît aussi sous le nom de « Triple G » : G pour GLP-1, GIP et glucagon.

Fiche d’identité

Les données clés de la molécule en un coup d’œil.

Code de recherche	LY3437943
Classe	Triple agoniste synthétique (GLP-1 / GIP / glucagon)
Acides aminés	39
Chaîne latérale	Diacide gras en C20, liaison réversible à l’albumine
Masse moléculaire	~4731 g/mol
Numéro CAS	2381089-83-2
Demi-vie dans les études	environ 6 jours
Forme	Poudre lyophilisée, 10 mg et 20 mg

Comment agit le retatrutide ?

Trois récepteurs, un messager commun : l’AMPc.

Récepteur GLP-1

Glucagon-like peptide 1

Un récepteur couplé aux protéines G de classe B, exprimé dans les modèles de recherche au niveau du pancréas, de l’intestin et du tissu nerveux. Son activation augmente le taux d’AMPc dans les modèles cellulaires ; il sert depuis des décennies de voie de référence en recherche sur les incrétines. Le sémaglutide n’agit que sur ce récepteur.

Récepteur GIP

Glucose-dependent insulinotropic polypeptide

Le second récepteur des incrétines. Longtemps considéré comme secondaire, il est passé au premier plan avec les doubles agonistes comme le tirzépatide : dans les modèles, l’activation simultanée du GIP modifie l’intensité et la durée du signal GLP-1. Le retatrutide s’y lie avec une affinité particulièrement élevée.

Récepteur du glucagon

Le troisième élément

Exprimé surtout dans les modèles hépatiques et adipeux. En recherche, son activation est associée au métabolisme lipidique hépatique et à la dépense énergétique. C’est ce troisième élément qui distingue le retatrutide des agonistes simples et doubles et en fait le triple agoniste le plus étudié.

Les trois récepteurs cibles appartiennent à la classe B des récepteurs couplés aux protéines G. Lorsque le retatrutide se lie, le récepteur active l’adénylate cyclase, le taux d’AMPc intracellulaire augmente et des kinases en aval comme la PKA et EPAC sont sollicitées. Ce signal est facilement mesurable dans les modèles cellulaires, ce qui fait du retatrutide un composé de référence en pharmacologie des récepteurs pour les signaux combinés incrétines + glucagon.

La particularité tient à la pondération : les affinités pour les trois récepteurs ne sont pas identiques, elles ont été volontairement équilibrées au cours du développement. Le travail de sélection de Knerr et collègues, dans la liste des études ci-dessous, décrit comment cet équilibre a été obtenu.

Domaines de recherche

À quoi sert le retatrutide dans les modèles cellulaires et précliniques.

• Pharmacologie des récepteurs : liaison, intensité du signal et biais de signalisation aux récepteurs GLP-1, GIP et glucagon
• Voies des incrétines et signalisation du glucose dans les modèles pancréatiques
• Métabolisme lipidique hépatique et dépense énergétique, la contribution du récepteur du glucagon
• Études comparatives avec les agonistes doubles et simples (tirzépatide, sémaglutide)
• Recherche structure-activité sur les peptides acylés et la liaison à l’albumine

Études de référence

Les six travaux les plus cités dans la littérature sur le retatrutide, avec titre original et lien PubMed.

Coskun T et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. PubMed

Le travail de découverte : conception de la molécule, affinités pour les récepteurs et première caractérisation préclinique.

Knerr PJ et al. (2020). Selection and progression of unimolecular agonists at the GIP, GLP-1, and glucagon receptors as drug candidates. Peptides. PubMed

Comment, parmi des centaines de candidats, un seul peptide à l’activité équilibrée sur trois récepteurs a été retenu.

Urva S et al. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet. PubMed

Phase 1b : pharmacocinétique avec une demi-vie d’environ six jours, base des protocoles de recherche hebdomadaires.

Jastreboff AM et al. (2023). Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. The New England Journal of Medicine. PubMed

L’étude de phase 2 la plus citée, 48 semaines et plusieurs paliers de dose.

Rosenstock J et al. (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet. PubMed

Phase 2 avec bras comparateur actif : paramètres glycémiques et métaboliques sur 36 semaines.

Sanyal AJ et al. (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. PubMed

Phase 2a sur la teneur en graisse hépatique, le domaine où la composante glucagon intéresse le plus.

Retatrutide, tirzépatide ou sémaglutide ?

Les trois peptides acylés les plus étudiés de la recherche sur les incrétines, en bref.

Peptide	Récepteurs	Acides aminés	Demi-vie (études)
Retatrutide	GLP-1 · GIP · glucagon	39	~6 jours
Tirzépatide	GLP-1 · GIP	39	~5 jours
Sémaglutide	GLP-1	31	~7 jours

Structure, chaînes latérales, études et questions de recherche typiques des trois molécules : voir le comparatif détaillé.

Conservation et reconstitution

Poudre lyophilisée : 12 à 24 mois à -20 °C, à l’abri de la lumière et de l’humidité. À court terme, un réfrigérateur entre 2 et 8 °C suffit.

Solution reconstituée avec de l’eau bactériostatique : au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, à utiliser dans un délai d’environ 8 semaines. Ne pas agiter, ne pas recongeler.

Étape par étape, avec tableau de concentration pour 10 mg et 20 mg : reconstitution du retatrutide. Pour toute autre combinaison, le calculateur de peptides.

Questions fréquentes

Qu’est-ce que le retatrutide ?

Le retatrutide (code de recherche LY3437943) est un peptide synthétique de 39 acides aminés portant une chaîne latérale de diacide gras en C20. Il active trois récepteurs à la fois : GLP-1, GIP et glucagon. C’est pourquoi on le qualifie de triple agoniste ou de « Triple G ». Tous les produits Pepcore sont destinés exclusivement à la recherche en laboratoire.

Comment le retatrutide agit-il dans les modèles de recherche ?

Les trois récepteurs cibles sont des récepteurs couplés aux protéines G de classe B. Leur activation augmente le taux d’AMPc intracellulaire dans les modèles cellulaires. Les composantes GLP-1 et GIP sont étudiées en recherche sur les incrétines, la composante glucagon dans les modèles de métabolisme lipidique hépatique et de dépense énergétique. La chaîne latérale se lie de façon réversible à l’albumine et prolonge la présence plasmatique.

Que signifie triple agoniste ?

Un agoniste active un récepteur. Un triple agoniste est une seule molécule capable d’activer trois récepteurs différents. Le retatrutide réunit les signaux GLP-1, GIP et glucagon dans un seul peptide, au lieu de combiner trois peptides.

Quelle est la différence avec le tirzépatide et le sémaglutide ?

Le nombre de récepteurs : le sémaglutide n’active que le récepteur GLP-1, le tirzépatide GLP-1 et GIP, le retatrutide y ajoute le récepteur du glucagon. Notre article comparatif détaille la structure, la demi-vie et les études des trois peptides.

Comment conserver et reconstituer le retatrutide ?

Sous forme de poudre lyophilisée, 12 à 24 mois à -20 °C, à court terme au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. La reconstitution se fait avec de l’eau bactériostatique ajoutée lentement le long de la paroi du flacon, sans agiter. Notre guide de reconstitution l’explique étape par étape, et le calculateur de peptides donne les concentrations.

Retatrutide pour la recherche · ≥99 % HPLC

Poudre lyophilisée en 10 mg et 20 mg, numéro de lot sur chaque flacon, COA sur demande, expédition depuis les Pays-Bas vers la France et toute l’UE.

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